Blood：去特异性治疗失败后，MDS应如何治疗？

去酪氨酸制剂 （HMAs） 姆利一维磷酸和地西他埠头是胰脏浸润精神静止状态综合症（MDS）的标准规范治疗法，很低于毒 、可可借血液学更佳（HI）和缩短中老年病患者生存环境，但不能添加复制，如不与肝脏干肝细一维复制（HSCT）合一组亦不能治愈MDS。临床实践当中，HMAs有治疗法加成并能经常性可维持治疗法加成的MDS 病患者过剩一半，有时候并不需要可维持6-24个月初，罹患难治病患者的生存环境很短。意大利Santini教授在BLOOD时尚杂志以4份登革热展开了对HMA受挫MDS治疗法的详细探讨。登革热1----无用药者情形，如何治疗法HMA受挫病患者？（很低危MDS）病患者女，70岁，IPSS当中危II MDS，伴多系浸润精神静止状态（三体8和18%胰脏【BM】有一点注意肝细一维，SRSF2和ASXL1衰老），参与用药者拒绝接受8时间尺度标准规范mg姆利一维磷酸+艾曲波姆治疗法，结果当中特质粒肝细一维缩减，血栓无更佳，胰脏有一点注意肝细一维轻度缩减，病患者无败血症，一般静止状态好。后期随访发掘出外周血有一点注意肝细一维4%，胰脏方面为30% 有一点注意肝细一维。当时并无方面用药者，病患者Sorror评分＜3，亦无比如说HLA供者。2个月初后，该病患者经常出现轻微血栓缩减，拒绝接受半相异复制，复制年前从未治疗，行硫远超拉埠头+白消安+噻替派预处理。复制成功，1级急特质GVHD，慢特质GVHD无需要麦考酚酯、环一维素和环磷酰甲基治疗法。2个月初内，该病患者血肝细一维小数恢复但时会，胰脏内无有一点注意肝细一维，Karnowsky评分90%。该病患者HMA受挫后方面为AML，以很低龄且疟疾从未掌控静止状态下拒绝接受复制治疗法，再度获16个月初生存环境。因此，很有一点思考复制在此类病患者当中的主导作用。登革热2----无用药者情形，如何治疗法HMA受挫病患者？ （很低于危MDS）病患者女，80岁，检验MDS伴多系浸润精神静止状态，三体8，4% BM有一点注意肝细一维，IPSS INT-1，IPSS-R 当中危，时常需要捐血。红肝细一维裂解刺激剂（ESA）治疗法2个月初在先，下定义得意治，拒绝接受姆利一维磷酸100 mg/m2皮射3个月初，无HI，拒绝接受9个月初标准规范mg姆利一维磷酸治疗法，疟疾稳定12个月初后Hb和ANC再度缩减，应为方面，胰脏针头及外科手术见胰脏浸润过分增加，但有一点注意肝细一维从未增大，肝细一维形态学见三体8，新发掘出del5q，予催红素治疗法，Hb断断续续但时会后又需要捐血治疗法。戈那度甲基10mg/d治疗法6个月初后：Hb 14.4 g/dL，MCV 98.4 f，血栓160 x 109/L， WBC 4000/μL，ANC 2100/μL，肾功轻微损坏。很低于会MDS贫血病患者对ESAs治疗法有加成需要要月内时外，用作HMA年前非常少需要治疗法8周，HMA受挫后要新的下半年评量胰脏及肝细一维形态学，确实时会有取而代之发掘出。经常性HMAs治疗法较少可借胰脏很低于浸润，精神静止状态复制浸润使得特异性治疗法有了机时会。HMAs治疗法管理机构HMAs治疗法当中需要完成管理机构以可避免治疗法受挫，以外正确地的制剂mg、用作提议、评量时外和一致脑膜炎下定义等。上文当中的登革热2以致于地声称了治疗法受挫。评量时外MDS治疗法加成的最终评量结果应以在标准规范mg地西他埠头20mg/m2/d×5天 每4周，或姆利一维磷酸75mg/m2 /d×7天 每4周，非常少6时间尺度后，以致于评量确实不能检测出确实经常出现的治疗法加成，而HMAs治疗法加成大部分在4－6时间尺度时获，也有确实更是先于。以致于停止治疗法可致治疗法加成快速剥夺，再度HMAs治疗法有时候在先。HMA治疗法期外需要融洽随访，有时候只需要简单监测究竟再度发生轻微血肝细一维缩减和/经常出现有一点注意肝细一维。胰脏评量外隔≥6个月初，如有应为方面可提早评量。mg和用作提议虽然几种HMAs用量和用作提议已完成过评量，但各研究者断定的结果某种程度矛盾，且缺少大型随机研究者数据。强化HMA治疗法队内治疗法时，经验特质将HMAs与其他制剂如一组蛋白去乙酰化核分裂糖体药若无、来那度甲基或肝细一维若无合一组，对结果并无非常大更佳主导作用。目年前有3期研究者将HMAs与pevonedistat或venetoclax合一组运用于队内治疗法MDS。HMA脑膜炎下定义即使HMA治疗法提议正确地、病患足够，仍时会发生治疗法受挫：（1）原发脑膜炎：治疗法后无HI，方面为AML（＞20% BM有一点注意肝细一维），或方面为更是很低危MDS，或治疗法4-6时间尺度疟疾仍为稳定，或胰脏很低于浸润且全血肝细一维缩减；（2）性疾病脑膜炎：初始获治疗法加成 （CR、mCR、PR、HI）并可维持治疗法，无治疗法终止或治疗法外隔＞5周，经常出现上述任何表现即为脑膜炎。无论是很低于危还是很低危MDS，姆利一维磷酸或地西他埠头治疗法外可经常出现脑膜炎，脑膜炎后治疗法有一点催使研究者，但HMAs脑膜炎机制唯不一致，如果去酪氨酸是HMAs主要主导作用机制，就需要尤其关注密切方面平衡。DNA酪氨酸DNA去酪氨酸或过分酪氨酸模式与HMAs治疗法加成缺少方面特质，Santini教授认为CMML地西他埠头治疗法加成可通过时间延迟酪氨酸地区（DMRs）预期是脑膜炎或治疗法寻常。DMRs并非座落启动子，而是座落增强子和基因外地区，原发和性疾病HMA脑膜炎的密切方面形态学改变究竟相异有待催使声称。研究者推断，肝脏年前胚胎（HPC）时间尺度静止与姆利一维磷酸原发脑膜炎有关，由整联蛋白a5信号途径抑制，这确实成为治疗法抗癌药若无。HMAs即便必需要也不能铲除复制肝脏，但可恢复很低于衰老负荷HPC的基本功能特质肝脏，主要是因为改变了HPC亚复制内部结构。多肽再造核分裂糖体和膜船运子受累也可因素HMA治疗法加成，所述与多肽-三磷酸摄取有关，进而随之而来地西他埠头+一维磷酸脱氨核分裂糖体药若无的应以用。HMAs治疗法加成和体衰老90%的MDS获特质体衰老时会因素密切方面形态学、驱动MDS病理生理学和HMA治疗法加成/脑膜炎。TET2衰老与DNA过分酪氨酸和HMA治疗法加成方面，但与OS所谓。DNMT3A衰老与去酪氨酸同时存在时数与HMA 治疗法加成方面，所以DNA酪氨酸数量是衰老因素HMA寻常特质的状况。ASXL1衰老可预期治疗法加成不佳和OS，TP53衰老比方说与妨碍结果方面。10天的地西他埠头治疗法可可借所有TP53衰老登革热的治疗法加成，推断HMA寻常确实与TP53基本功能损坏有关。特异体衰老不因素HMAs的治疗法协调，但可提醒采用更是强或较弱的治疗法手段或是存在后期制作体衰老时采用特异特质药若无治疗法。登革热2有ASXL1衰老，复制确实是最佳必需要。治疗法加成预期预期治疗法加成和HMAs后生存环境极为重要，可以调整形体的挽救特质治疗法。除此以外有人提出HMA受挫后预期结果的原理，即HMA后数学模型，包含６个变数：成年、一般静止状态、适合于肝细一维形态学（＞3个精神静止状态）、胰脏有一点注意肝细一维＞20%、血栓小数和捐血依赖。该数学模型虽已被声称，但应以用唯不为广泛。该数学模型将HMA受挫MDS病患者分为很低于危和很低危，当中位OS分别为11.0和4.5个月初。HMA受挫管理机构HMA受挫后的治疗法必需要很少，推荐用药者，如果未方面研究者则采用背书治疗法、催红肝细一维裂解制剂（ESAs）、HSCT、很低或很低于mg治疗、来那度甲基和改变去酪氨酸制剂治疗法顺序。治疗法受挫后完成取而代之治疗法协调时，必需要完成完善的临床检查、与病患者和其保姆者充分讨论、一致病患者应有必需要、消极态度和意愿。最佳背书治疗法以外ESAs、催血栓裂解制剂，可保证部分登革热的生活能量密度和生存环境，尤其适运用于静止状态差或有轻微败血症病患者。登革热2成年虽大，但静止状态好且坚定不移治疗法。HSCTMDS病患者多超过70岁，有合并症且过分虚弱，数小部分适合复制，即便供者必需要更是为广泛、预处理提议会较年轻时亦如此，但HMA受挫后行HSCT的确可缩短生存环境。回顾特质数据分析推断，3年无罹患生存环境赴援为23.8%，但TP53衰老者在HSCT后生存环境极佳、罹患较早，因此必需要各种因素此类病患者复制的会与获益。很低mg治疗强AML样治疗运用于HMA受挫后MDS亦有报道，当中位生存环境8.9个月初。近有研究者报道，307事例MDS，31 %IPSS很低于危一组，HMA受挫后拒绝接受阿糖一维磷酸+蒽环类制剂（7+3）、当中很低mg阿糖一维磷酸或多肽萘治疗法，当中位OS 10.8个月初，ORR 41%。妨碍预后因素以外妨碍肝细一维形态学、成年≥65岁和当中mg阿糖一维磷酸，标准规范mg萘法拉埠头治疗法HMA受挫MDS时毒特质更是大。很低于mg治疗HMA受挫后很低于mg静脉ARA-C治疗法极为远胜背书治疗法，缺少治疗法加成，当中位OS为7.4个月初。ARA-C与其他制剂合一组亦无极佳结果，但合一组很低于mg萘法拉埠头时ORR较宽44%，OS为10个月初。来那度甲基很低于危MDS对ESAs和HMA 治疗法脑膜炎/难治时，可顾虑戈那度甲基，即便姆利一维磷酸受挫后，戈那度甲基也可良好施用，但在非del5q的MDS只有12%的红系更佳，OS87个月初。HMA受挫很低危 MDS当中，戈那度甲基在del5q病患者有较很低治疗法加成赴援（40%），甚至较宽CR。很低mg戈那度甲基可可借33%HMA 难治MDS远超mCR。登革热2有del5q复制，姆利一维磷酸治疗法有加成，虽有血肝细一维缩减，但有一点注意肝细一维＜5％。序贯用作去酪氨酸制剂由于HMA受挫后或中老年或躯体静止状态不佳者缺少方面用药者，因此可顾虑代替用其他去酪氨酸制剂治疗法，但结果极为理想，如下文登革热4所示。小型研究者推断，姆利一维磷酸受挫后地西他埠头治疗法加成<30%，但这些研究者对HMA脑膜炎下定义极为精确。姆利一维磷酸和地西他埠头主导作用机制有些微不同，证据提醒姆利一维磷酸只有放入DNA时则有治疗法主导作用，与地西他埠头主导作用机制有分隔。所有登革热外推断，当第二种HMA序贯用作时，缩短HMA治疗法时外可增大治疗法加成。登革热3----HMA受挫后如何必需要用药者？病患者男，74岁，检验MDS-EB II和IPSS-R很低危，拒绝接受姆利一维磷酸24个月初，无血液和肝细一维形态学加成，复查胰脏见20%有一点注意肝细一维，核分裂型但时会。病患者PS 2，无体衰老，投身guadicitabine3期研究者，对照一组为很低于mgARA-C。病患者分入guadecitabine一组，60mg/m2共约5天，皮射，每28天天时间尺度。治疗法施用良好，有一定胰脏可抑制，无其他毒特质。取而代之去酪氨酸制剂HMAs是首类可更佳MDS结果的制剂，随后逐渐经常出现了取而代之去酪氨酸制剂。Guadecitabine（SGI-110）将地西他埠头与脱氧鸟磷酸结合，体内暴露时外更是长，对新发AML和很低危 MDS有治疗法主导作用。２期研究者结果现阶段推断对HMA受挫后MDS有一定，毒特质与标准规范HMAs分隔。新药ASTX727将一维核分裂嘧啶核分裂磷酸脱氨核分裂糖体与地西他埠头结合，可缩短地西他埠头稳定特质，1期研究者当中治疗法HMA受挫MDS，ORR32%。登革热4----HMA受挫后如何必需要用药者？病患者女，70岁，检验MDS-EB II，12时间尺度标准规范mg姆利一维磷酸治疗法后剥夺治疗法加成，病患者静止状态不佳，外周血有一点注意肝细一维20%，拒绝接受3时间尺度地西他埠头20mg/m2 /d×5天治疗法，复发无更佳，月内1时间尺度很低于mgARA-C后经常出现疑为梭状芽一维杆菌感染，随后裂解为白血病，WBC 140000/µL显着有所增加，外周血有一点注意肝细一维63%，Hb 6.8 g/dL，血栓39×109 /L，拒绝接受甲基苯甲酸2000mg/d缩减白肝细一维。衰老数据分析发掘出IDH2 R172K衰老，投身用药者，分入恩西方位角 100mg/d，28天天时间尺度治疗法一组，此时甲基苯甲酸治疗法已2周，因感染抗菌素治疗法。恩西方位角治疗法8周后WBC恢复但时会，外周血有一点注意肝细一维4%，血栓但时会，治疗法当中无变异肉瘤，时常仍需要捐血，胰脏有一点注意肝细一维13%，多为髓系肝细一维，虽有浸润精神静止状态，但亦有螺旋形和成熟粒肝细一维。HMA受挫时新的评量很有必要，确实时会发掘出取而代之治疗法抗癌药若无。特异性治疗法IDH2和IDH1药若无恩西方位角（AG-221）是药若无必需要特质的衰老IDH2药若无，IDH2衰老多见于＜10%MDS，恩西方位角对MDS有催变异主导作用，ORR40-50%，FDA同意其治疗法具有IDH2衰老的罹患AML。登革热4病患者投身3期研究者，采用IDH1药若无Ivosidenib治疗法。虽然MDS伴IDH1/IDH2衰老登革热有限，但药若无却可造成很很低的治疗法加成赴援。有关恩西方位角治疗法MDS的研究者仍在完成当中。后期制作体可抑制制剂MDS常有后期制作体基因衰老，基因型/表型和预后外有良好方面特质，因此是非常理想的治疗法抗癌药若无。RNA后期制作可抑制的毒特质加成（主要是眼睛毒特质）在E7107的研究者当中非常一致，但H3B-8800（SF3B复合若无平衡剂）的研究者当中却未发掘出方面毒特质。近期二项研究者声称，TGFβ药若无luspatercept和sotatercept治疗法IPSS-很低于危MDS（ESA和HMAs难治）有很好的临床活特质。BCL2可抑制Venetoclax （ABT199）是药若无BCL2药若无，主要治疗法慢特质淋巴肝细一维白血病，游离对很低危MDS的年前胚胎有催衰老主导作用，与很低于mg治疗或HMA合一组可必需要治疗法罹患AML和MDS，对多线治疗法病患者ORR21%。Venetoclax合一组姆利一维磷酸或地西他埠头治疗法中老年末治AML，CR赴援61%。上述结果催进了venetoclax治疗法HMA受挫MDS的研究者。多激核分裂糖体可抑制Rigosertib （ON- 01910.Na）可阻滞Polo样激核分裂糖体、Akt和PI3激核分裂糖体活特质。研究者推断可缩减罹患难治 MDS的胰脏有一点注意肝细一维，与最佳背书治疗法比起，可更佳HMAs受挫MDS病患者的OS。免疫治疗法免疫安全地PD-1/PD-L1和CTLA-4因素T肝细一维再造和抗免疫，PD-1和CTLA-4在 MDS过表远超，尤其是HMA受挫后。因此有用药者打算评量免疫安全地药若无治疗法HMA受挫MDS，如德瓦鲁类药若无、伊匹类药若无、纳武利尤类药若无 、阿替利和龙类药若无和姆博利和龙类药若无。姆利一维磷酸和地西他埠头上调免疫安全地化学键表远超，上述抗体单药或与HMAs合一组治疗法MDS推断了一定治疗法活特质，最终结果仍需要下次。新治疗脂质体阿糖一维磷酸和CPX-351已获FDA同意治疗法性疾病AML和MDS，能更佳施用特质和必需要特质，可顾虑运用于HMA受挫MDS的治疗法。其它治疗法手段为了可维持对HMAs的治疗法加成，应以顾虑HMAs可维持治疗法或投身协同制剂以消除性疾病脑膜炎， 如戈那度甲基对姆利一维磷酸治疗法加成剥夺病患者有治疗法主导作用，但其他制剂未见非常大。结语HMA受挫后罹患/难治MDS病患者应以顾虑直接参与用药者，同时拒绝接受融洽随访，因为无论治疗法究竟必需要，都可通过背书治疗法更佳复发，此外要与病患者及其保姆者详细讨论用药者的细节，以增大病患者治疗法依从特质。目年前有很多研究者制剂运用于HMAs受挫 MDS的治疗法，虽然部分推断了治疗法潜能，但大部分仍有待催使评量。HMA治疗法受挫MDS 病患者的结果极好，更是治疗法必需要，因此要遏制队内HMA治疗法管理机构，拒绝接受正确地的mg和可维持治疗法，确实时会缩减脑膜炎发生。HMA受挫后应以根据肝细一维形态学和化学键学必需要催使形体的特异性治疗法。有一点注意出处：Valeria Santini. How I treat MDS after hypomethylating agent failure. Blood. Dec 2018.