回顾很快崭露头角的杰出有学术研究工具箱和项目，我们可以发掘出一些携手的成功捷径。
当被问及专攻时，Kaihang Wang的反问很这样一来：“手艺人”。只不过他在斯坦福大学（California Institute of Technology）的大部社才会关系作都与造东西有关，尽管不是用镰刀和石头。Wang的开发团队建构了小分子工具箱，包含一个的系统——动物学家可以通过编程，将长的还原DNA肽键调入芽孢酵素质[1]。再度理性进行时，Wang注意到有了一个颇为科学研究的反问：还原脊椎动物学或原核脊椎动物工程。“从根本上话说，我们所有携手努力主要由一个基本能够推行，那就是创造生命”，他话说。
和Wang一样，当先前的工具箱不足时，许多动物学家才会跨学科找到碳化、合创作者或多种不同的分析方法。这谋求了均从新命名的分析方法或的组织起来，如“加速菱胞学扫描（expansion microscopy）”或“原核脊椎动物编订开发计划（Genome Project-write）”。其中才会一些分析方法或的组织起来由于其从新技术潜能及显赫的名声而在地质学家中才会轰动一时。
快要预感：“生命酵素质研究成果”。；也：改编自Getty。
犹他州州立大学学术研究科学研究修辞学的Erika Szymanski透露，为一个应用或工具箱取个琅琅上口的人名，可以为学术研究者创建人出有探讨的观念框架。“就像菱胞学镜放宽了我们用它能看见什么，我们只能‘看见’那些有人名的东西，”她话说，“为了让以从新框架来理性指导工作有时才会很有成效，因为它开辟出有空间，让我们可以也许从取而代之可能性。”
在本文中才会，《自然现象》探讨了那时候15年中才会5项著名的从新技术。有些不太可能开辟了从取而代之学术研究应用或赢取了贷款支助；有些加强了均球合作，或者在学术研究中才会发掘出了多种不同于最初借机的从新能够。无论是推断出了酵素质功用，催生了日本公司和制剂，还是在非典在此期间为卫生保健议程提供者了信息，这5项从新技术都在科学研究史上遗留浓墨重彩的一笔。
密切相关mRNA组学
与原核脊椎动物DNA一样，不久前RNA可以运载改变其功用或注定的分析化学上面，例如羟基或酰基。这种内部结构上并不实质上，并且有发掘出话阐明，某些mRNA很移动性羟基化而其他mRNA没，看成了这些上面的脊椎动物学作用。2012年，贝克斯坦福医科（Weill Cornell Medical College）的RNA动物学家Samie Jaffrey等建构了一种分析方法来辨别长期存在于mRNA组（酵素质或脊椎动物体中才会mRNA出有来的所有RNA）中才会的特定mRNA羟基化上面，命取名为m6A[2]。
该学术研究的携手创作者Christopher Mason也在贝克斯坦福医科指导工作，他创造了“密切相关mRNA组学”这一词语来解释该开发团队的结论，即羟基上面调节mRNAmRNA本的活性，从而话阐明为什么酵素质持续性并不总是与字节它们的mRNA本的生产量级相匹配。“这可能是遗传学字节的从新层面，这一点很吸引人。”Jaffrey话说。从新名称使其他人颇为容易理解这个观念。
几年从前，密切相关mRNA组学不太可能转变成一个脱离的应用，有专门的贷款、才内阁会议和合作效益。荷兰瓦伦西亚原核脊椎动物调控中才会心 (Centre for Genomic Regulation，CRG) 的RNA动物学家Eva Maria Novoa Pardo话说：“在某种持续性上，一个从词汇的创造先行者了整个科研个体的出有现。”
Jaffrey和Mason的中期分析方法是常用m6A免疫来除去长为100-200个碱基的内部结构上RNA相片，然后他们通过分析化学还原对其进行时认定。后来，该开发团队将免疫与羧酸单体，然后沉淀免疫结合的RNA相片以精确相对于羟基化核苷酸，从而生成第一个单碱基持续性的羟基化mRNA研究成果。这更容易辨别另一类运载内部结构上的小分子，称作长丝RNA[3]。“我们那时候开始包容一个设一切都是：m6A的一个主要功用是上面RNA以实现快速而政府”，Jaffrey话说，这对酵素质改变和个体相似之处的潜能至关重要。
随后地质学家建构了可以在特定多肽上切割非羟基化RNA的蛋白质。建构者、以色列魏茨曼科学研究学术研究组（Weizmann Institute of Science）RNA动物学家Schraga Schwartz利用该工具箱，不仅能检查特定核苷酸是否被修改，还可以检查运载羟基化基序的mRNA本的百分比。当Schwartz等将其应用领域整个mRNA组时，他们发掘出基于免疫的从新技术值得注意了近75%的内部结构上核苷酸，话阐明其敏感性有限[4]。“这个结果令人震惊有趣，”他话说，“以前就一种，那时候有了两种分析方法，我们看问题颇为均面了。”
如今，密切相关mRNA组学学术研究医务人员可以常用聚乙烯圆孔分析化学还原仪直接读取内部结构上过的 RNA。与传统文化分析化学还原仪只能先通过逆mRNA将RNA转化为DNA多种不同，这些探测仪器将RNA小分子通过酵素质聚乙烯圆孔并归因于特定的线圈，然后解码线圈信号以受益RNA多肽。那时候，解码线圈信号的分析化学还原解法经常才是羟基化的m6A碱基。因此，2019年Novoa等人其设计了一种解法（月内早些时候有颇为从新[5]），常用这些错误来分析哪些核苷酸运载羟基化碱基。“可能会对天然RNA进行时分析化学还原（而无需先将其逆mRNA成DNA），为mRNA组开辟了无不确定性的所示景”，她话说。
生命酵素质研究成果
2003年生命原核脊椎动物分析化学还原的完成，以及学术研究单酵素质的从新工具箱的出有现，让地质学家开始遨游是否可以对每个生命酵素质的截然不同后方、不当和受精进行时绘所示。英国赫尔学术研究组（Wellcome Sanger Institute）遗传学学家Sarah Teichmann和美国政府南旧金山遗传物质泰克（Genentech）的量度动物学家Aviv Regev就是其中才会两位。
2016月底，Teichmann、Regev等聚在朋友们讨论这个设一切都是。生命酵素质研究成果开发计划（Human Cell Atlas）由此诞生，这是一个常用单酵素质捷径绘所示每个生命酵素质、组织起来和肝脏的内部结构、遗传学学和脊椎动物学的项目。该的小组突显开放、协作的分析方法：任何人都可以参与，并且该的组织起来常用广泛的小分子和量度分析方法收集信息。
“没什么金规范从新技术可以实现所有目的，”在CRG 学术研究单酵素质分析化学还原从新技术并他组织该的组织起来规范和从新技术指导中华人民共和国公安部的Holger Heyn话说，“每种分析方法都有误差。我们建构的从新技术越加多，误差就越加少。”
在2020年的一项学术研究中才会，Heyn等人在一组普通参考样本中才会相当了13种单酵素质RNA分析化学还原从新技术，并根据其发掘出酵素质特异性上面物的潜能进行时赞扬[6]。他们发掘出，结果相似之处的一个主要；也是样本中才会酵素质的大小。“我们的能够不是比个很高下，而是暂时通过每种从新技术能受益哪些信息”，Heyn话说。
生命酵素质研究成果的组织起来那时候在77个国家保有近2200名团员，他们合共分析了来自14个主要肝脏的约3900万个酵素质，并公开发表了近80篇文章，而且这些小数还在不断增加。
此外，这些数据还更容易找出COVID-19的奥秘。2020年初，的组织起来团员紧密结合了26个已公开发表和未公开发表的数据集，以洞察冠状病毒SARS-CoV-2如何侵扰肺组织起来。他们绘所示了病毒用于进入组织起来（包含鼻子、盖住和眼睛等）的酵素质表面受体所示[7]。此后，世界各地的学术研究医务人员常用该研究成果来洞察感染每一次。Teichmann透露，它甚至更容易为卫生保健议程提供者信息，例如尽快人们脱下皮带的政策。“这场非典对生命酵素质研究成果开发计划来话说确有是变革性的，”她话说，“它呈现出有了酵素质研究成果的价值——即使还是中期的、不清晰的研究成果。”
加速菱胞学扫描
尽管许多着迷于菱胞学镜分辨率的学术研究医务人员专心于汇聚颇为好的操作的系统，但中枢神经系统地质学家Ed Boyden采行了多种不同的作法。他与斯坦福大学的朋友朋友们，其设计了一种称作加速菱胞学扫描（expansion microscopy）的从新技术，它可以像给气球打气一样缩小酵素质和组织起来。
该分析方法将一种称作丙烯酸酯的单体汇入电子束中才会。即成才会加剧单体剪切和加速，随着其缩小，酵素质组分被推开。中期为了让时酵素质才会破裂或加速不均匀分布。但通过在剪切前加进蛋白质来渗入组织起来，学术研究医务人员可以将激素骨骼肌起来缩小到许多现代大小的4.5倍[8]。两年后，该开发团队将该分析方法衔接至十几种组织起来种类，其中才会一些可以缩小16倍[9]。“能必要物理放大倍数的生产量确实，这个从新技术才有意思，”Boyden话说。
月内，Boyden开发团队利用这个观念来相对于组织起来中才会的特定RNA，这是一个称作空间mRNA组学的子应用。他们首先扩展了激素骨骼肌起来的一部分，然后对锚定的RNA进行时了原位分析化学还原[10]。
加速菱胞学扫描牵头RNA分析化学还原(左)携手推断出了激素光影大脑皮质内皮菱胞的内部结构(右)。 ；也：S. Alon et al./Science
比利时马克斯普朗克脑学术研究组（Max Planck Institute for Brain Research）的中枢神经系统地质学家Erin Schuman学术研究酵素质在取名为皮质的中枢神经系统酵素质连接处如何还原，多年来他一直倚靠银上色等间接分析方法来GIS此每一次。Schuman一切都是直接在皮质中才会看见从新还原的酵素质。但皮质是由长而菱的菱丝形成的，这些被称作小脑的菱丝缺乏良好的小分子上面。“它们其实是那种最难学术研究的东西”，她话说。
通过加速菱胞学扫描从新技术，Schuman开发团队第一次看见，几乎所有的小脑末端都有还原从新酵素质的功用[11]。“它确有三人我们以很高置信度受伤害皮质，并进行时很高通量分析”，她话说。
哥伦比亚大学（Stanford University）脊椎动物工程师Bo Wang常用该工具箱创建人了一张很实时所示像，展现了罕见肠道病原体沙门氏菌如何与人体酵素质相互作用。在提很高效率“渗入”步骤时，Wang和朋友发掘出该分析方法可用于探测芽孢酵素质壁的导电性。这个坚硬的外层，是该病原体对低剂量和宿主牵制的关键。探测微型物体的飞轮特性很麻烦，但加速菱胞学扫描从新技术三人助开发团队探测了单个批次中才会数千个酵素质壁的风速，以洞察芽孢如何对宿主牵制功用做到出有反应才会[12]。“类似的作法可以三人助反问植物、真菌和许多多种不同物种的生理反应问题”，Wang话说。
中枢神经系统彩虹
2007年，由哈佛大学中枢神经系统地质学家Jeff Lichtman和Joshua Sanes他组织的开发团队建构出有一种分析方法来区分激素人脑中才会俩人的内皮菱胞[13]。学术研究医务人员构建了一个的系统，其中才会字节少数发光酵素的遗传物质由内皮菱胞特有的调节多肽控制，该多肽两旁是关键字，关键字将引导重从新分配蛋白质对这些发光遗传物质进行时再度表达。酵素质才会给与遗传物质“盒”的多个副本，当学术研究医务人员应答辨别重从新分配关键字的酵素质时，它才会将这些遗传物质改组为各种随机第一组，并展示出为如彩虹般的发光。他们称此工具箱为脑虹（Brainbow）。
Gabriel Victora回一切都是起自己在普林斯顿大学（New York University）攻读学术研究生时，对那些如万花筒般花香的人脑照片大感震撼，每个酵素质色调都不一样。但Victora的学术研究集中才会于；还有中才会心（病变的一种表征内部结构，免疫酵素质在此瓦解和生长）。“我们没立即一切都是到可以用这项从新技术，”如今已是纽约市沃森大学（Rockefeller University）免疫学家的Victora话说，“我一切都是起当时在一切都是，‘可惜是那是在人脑中的’。”
Lichtman曾希望上面单个酵素质的潜能将更容易化解菱致微小的菱节问题，例如人脑中才会的皮质连接。但是小的酵素质内部结构发光小分子少，归因于的发光信号最亮过于——通常都太暗了没法用。Lichtman透露，他对结果感到不快，此后转向了诸如整年切片扫描电子菱胞学镜之类的从新技术，在这种从新技术中才会，砖头组织起来被重复扫描、切削、再度扫描，以绘所示中枢神经系统连接所示。“你得为这项指导工作找到合适的工具箱，在这种情况下，Brainbow过于用，”他话说。
脑虹上面的；还有中才会心。 ；也：Carla Nowosad
Lichtman确有常用Brainbow在外围中枢神经系统的系统做到了实验，其中才会酵素质相距较远，因此更弱的发光也可以捕捉到到。其他开发团队不太可能针对多种不同脊椎动物微调了工具箱——例如果蝇人脑的 Flybow和特罗斯季亚涅齐组织起来的Zebrabow。Brainbow与加速菱胞学扫描从新技术相结合，使学术研究医务人员并能检查哺乳动物组织起来中才会的酵素质形状和连通性[14]。
而在Victora那中的，有一种取名为Confetti的激素框架将脑虹从新技术扩展到了非内皮菱胞酵素质，这重从新点燃了他对Brainbow的兴趣。在病变的；还有中才会心内，成群的B酵素质分泌多种不同免疫，并彼此竞争性。大多数；还有中才会心保持稳定着免疫小分子的多样性。但Victora开发团队发掘出，在5-10%；还有中才会心内，能归因于很高亲和力免疫的B酵素质生产量可以很快超过其它B酵素质，并转交；还有中才会心[15]。通过Brainbow这些“克隆爆发（clonal burst）”的学术研究医务人员在第一次上面酵素质时，看见；还有中才会心的所有酵素质都呈现多种不同的色调。然后，当一个劣势克隆转交时，它的数代——所有这些都与性状酵素质不具备有所不同的色调——将；还有中才会心从彩色转换成单色。他话说：“Brainbow颇为似乎地结果显示了B酵素质间这种的社才会关系。”
原核脊椎动物编订开发计划
如果地质学家并能还原清晰的上色体，他们就可以赋予酵素质从取而代之功用，颇为换菱菌感染的遗传学捷径或其设计从取而代之实验的系统进行时学术研究。但是，上色体还原不会一蹴而就。
2010年，学术研究医务人员推敲有第一个芽孢的还原原核脊椎动物[16]。他们将芽孢DNA改造成首集段，再将它们拼接在朋友们，然后一次一个相片地互相交换一部分上色体，直到许多现代DNA完均被还原对应物所取代。斯坦福大学的Wang话说，自从第一次为了让以来，这个每一次基本保持稳定不变。尽管在芽孢和酵母之外赢取了显着进展，但该从新技术从没扩展至原核脊椎动物颇为有用的脊椎动物。因此，在2016年，学术研究医务人员宣布了原核脊椎动物编订开发计划（Genome Project-write），旨在还原有用的原核脊椎动物，包含生命的原核脊椎动物。
该项目（Nature 557, 16-17; 2018）启动时引人注目，由于贷款和从新技术的双重挑战，右方却一再降低努力，专心其设计一种能抵抗病毒的生命酵素质系。但这种生产量的DNA还原仍然难以，其设计字节从新功用的遗传学线路也一样。斯坦福大学的还原动物学家Christopher Voigt透露，目前，这类指导工作很大持续性上仍同属个别学术副所长或小开发团队的单打独斗。如果一切都是要大生产量原核脊椎动物还原更为可行，那么这个每一次必须改变。“这就像单人造飞机，从其设计到组装什么都做到，”他话说，“这话阐明我们距离在原核脊椎动物这个生产量上做到其设计有多远处。”
尽管如此，Wang认为这个崇很高的能够仍然可以推行应用向右转变。“还原均原核脊椎动物的动机推行了从新技术的转变。这是一个良性循环：一旦我们有了工具箱，它就才会使原核脊椎动物还原颇为加可行，人们也才会将颇为多资源投入生产该应用。”
以下内容：
1. Fredens, J. et al. Nature 569, 514–518 (2019).
2. Meyer, K. D. et al. Cell 149, 1635–1646 (2012).
3. Linder, B. et al. Nature Methods 12, 767–772 (2015).
4. Garcia-Campos, M. A. et al. Cell 178, 731–747 (2019).
5. Begik, O. et al. Preprint at bioRxiv (2021).
6. Mereu, E. et al. Nature Biotechnol. 38, 747–755 (2020).
7. Sungnak, W. et al. Nature Med. 26, 681–687 (2020).
8. Chen, C., Tillberg, P. W. & Boyden, E. S. Science 347, 543–548 (2015).
9. Chang, J.-B. et al. Nature Methods 14, 593–599 (2017).
10. Alon, S. et al. Science 371, eaax2656 (2021).
11. Hafner, A.-S., Donlin-Asp, P. G., Leitch, B., Herzog, E. & Schuman, E. M. Science 364, eaau3644 (2019).
12. Lim, Y. et al. PLoS Biol. 17, e3000268 (2019).
13. Livet, J. et al. Nature 450, 56–62 (2007).
14. Shen, F. Y. et al. Nature Commun. 11, 4632 (2020).
15. Nowosad, C. R. et al. Nature 588, 321–326 (2020).
16. Gibson, D. G. et al. Science 329, 52–56 (2010).
原文以Five trendy technologies: where are they now?标题公开发表在2021年6月21日的《自然现象》的从新技术剪影除此以外上
© nature
doi: 10.1038/d41586-021-01684-7
相关新闻
相关问答
